幽门螺杆菌感染与自身免疫病关系研究进展

消化科空间 2020-06-29 14:34:32

  • 幽门螺杆菌感染与自身免疫病关系研究进展

  • 程丹丹 何丛 吕农华(南昌大学第一附属医院)

  • 中华内科杂志, 2015,54(08): 734-736. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.08.019

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幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种螺旋状有鞭毛的革兰阴性菌,1982年由澳大利亚研究者Warren和Marshall[1]首次从人体中成功分离并培养出来。全球Hp感染率较高,西方发达国家达50%左右,而发展中国家更高达80%以上[2]。大多数人在儿童时期感染Hp,在不用抗菌药物治疗的情况下该感染可能持续一生[3]

自身免疫病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。其确切病因尚不清楚,可能由遗传与环境因素共同作用所致,其中环境因素以细菌、病毒和寄生虫等感染的研究最多[4]。目前有研究发现Hp感染与自身免疫病,如特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性甲状腺炎(AiTD)、自身免疫性胰腺炎(AIP)等有关,其可能机制包括Hp相关抗原通过分子模拟激活T、B淋巴细胞产生自身抗体如IgM风湿因子、抗dsDNA抗体和抗磷酸胆碱抗体等,从而引起机体免疫交叉反应[5];也有研究认为与慢性Hp感染引起机体发生系统性炎症反应有关[6]。现对Hp与自身免疫病关系研究进展进行综述。

一、Hp感染与ITP

ITP是抗血小板糖蛋白自身抗体介导的自身免疫病,表现为血小板计数下降和皮肤黏膜出血,可为原发性,也可继发于慢性淋巴细胞性甲状腺炎、系统性红斑狼疮(SLE)、抗磷脂抗体综合征等疾病。1998年意大利研究者Gasbarrini等[7]首次报道根除Hp可能对ITP患者有益。另有研究发现,ITP患者中Hp感染率为63.3%,而正常对照人群仅为43.3%,证实Hp感染可能与ITP密切相关[8]。2014年Brito等[9]纳入85例慢性ITP患儿,通过13C尿素呼气试验和粪便抗原试验均阳性确诊Hp感染,将其中22例Hp阳性患者随机分为Hp干预组和非干预组,6~9个月后随访发现,干预组较非干预组血小板完全缓解率[血小板反应分类:完全缓解:血小板>150×109/L;部分缓解:PLT (50~150)×109/L;无缓解:PLT<50×109/L]明显增高(60.0%比18.2%, P=0.008),表明Hp根除对慢性ITP儿童和青少年患者具有重要意义。最近一项Meta分析纳入25项研究共1 555例ITP患者,其中对696例进行Hp根除后评估,结果显示根除后血小板完全缓解率为42.7%,总缓解率为50.3%,提示有必要对ITP患者行Hp检测及感染后根除治疗[10]。Hp感染引起ITP的潜在机制多认为是由于Hp细胞毒素相关基因A(CagA)蛋白与血小板抗原之间存在交叉反应,从而通过分子模拟产生抗血小板自身抗体[11];另有文献报道Hp脂多糖(LPS)能显著提高Fc依赖的血小板吞噬作用[12];也有研究认为,Hp感染能上调B淋巴细胞活化因子BAFF的表达,从而诱发自身抗体产生[13]。由于ITP与Hp感染的关系密切,已将其作为Hp根除适应证写入共识意见[14]

二、Hp感染与AiTD

AiTD包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)和萎缩性甲状腺炎,是以甲状腺弥漫性肿大,质地坚韧或橡皮样,甲状腺实质组织广泛萎缩,间质内有不同程度的淋巴细胞和浆细胞浸润以及纤维化为特征的甲状腺炎性疾病。1997年Cammarota等[15]首次提出Hp感染可能会引起AiTD。随后,有大量研究显示Hp感染可能与AiTD(尤其是Graves病)有关。Bassi等[16]通过血清学CagA与粪便抗原的检测发现,112例AiTD患者的Hp阳性感染率为83.7%,而正常人仅为48.8%,提示AiTD可能与Hp感染有关。近来一项Meta分析纳入5项研究862例AiTD患者,其血清Hp CagA阳性率为42.6%,而正常对照组仅为22.4%,进一步说明Hp感染与AiTD关系密切[17]。关于根除Hp是否影响AiTD,意大利的一项研究纳入25例AiTD患者,其中18例通过13C尿素呼气试验确诊Hp感染,从中随机抽选10例,结果发现,5例行Hp根除治疗的患者17~24个月后随访发现甲状腺过氧化物酶抗体滴度明显减少(P<0.001),而另外5例拒绝行Hp根除治疗患者甲状腺过氧化物酶抗体滴度无明显改变[18]。目前认为Hp感染导致AiTD的可能机制为Hp CagA氨基酸序列与甲状腺超氧化物酶氨基酸序列相似,从而引发机体免疫交叉反应[19]。然而其确切机制仍不十分清楚,有待进一步研究。

三、Hp感染与AIP

AIP是由自身免疫炎性反应介导的以梗阻性黄疸、腹部不适等为主要临床表现的一种特殊类型的慢性胰腺炎。有研究表明,4.6%~6.0%的慢性胰腺炎属于自身免疫病,且其中60%与其他自身免疫病共存[20]。研究显示,AIP与其他胃肠道疾病相关,尤其是胃溃疡[21],而Hp是胃溃疡的确切致病因子之一。因而Kountouras等[20]提出假设:胃黏膜Hp感染可能通过某种机制联合引起AIP,其中包括人体自身抗原与微生物抗原之间的抗原模拟。Guarneri等[22]对上述假设进一步研究后发现,人类碳酸酐酶Ⅱ与Hp的α碳酸酐酶具有同源性,而α碳酸酐酶是Hp在胃内环境下生存和扩增所必需的酶,其同源结构域中含有HLA分子DRB1 0405结合序列,而DRB1 0405是AIP的一个危险因子[23]。Frulloni等[24]还发现95%的AIP患者具有抗Hp血纤维蛋白酶原联合蛋白抗原肽PBP抗体,而Hp PBP与表达于人胰腺腺泡细胞的泛素连接酶E3α2(UBR2)同源,进一步提示分子模拟机制可能在Hp感染与AIP的发生中发挥重要作用。

四、Hp感染与风湿性关节炎

风湿性关节炎(RA)是以受损关节滑膜组织增生和炎症细胞的聚集为特征,最终导致软骨吸收、骨破坏和骨纤维化的自身免疫性炎症性疾病。1853年Paget等首次提出RA可能由感染因素导致,其中Hp可能是RA相关感染因素之一。一项研究纳入58例成年RA患者,对其中28例Hp阳性患者行根除治疗,将其余30例Hp阴性患者作为对照,2年内每4个月评估RA疾病情况。结果显示,与对照组比较,随时间推移行Hp根除治疗组患者的RA临床表现如晨僵、关节肿大、关节疼痛等均明显好转(P<0.000 1),提示Hp感染可能对RA的发生发展有一定影响[25]。然而也有研究指出根除Hp对RA临床症状无明显影响[26]。因此,Hp感染与RA的关系仍需大样本随机对照研究加以明确。

五、Hp感染与雷诺现象

雷诺现象是指由寒冷、潮湿、震动或情绪压力等因素刺激引起的以反复肢端末梢小动脉血管痉挛为特征的疾病。按病因分为原发性和继发性,原发性常双侧肢体受累,无原发疾病,称之为雷诺病;继发性雷诺现象是由其他疾病引起的,常伴发于结缔组织疾病。1996年意大利学者Gasbarrini等[27]首次报道雷诺现象可能与Hp感染有关,其研究纳入26例伴雷诺现象患者及10例同年龄同性别的健康人,通过13C尿素呼气试验确诊Hp感染,发现伴雷诺现象患者Hp感染率明显高于健康人(81%比20%)。之后,Gasbarrini等[28]又研究了Hp根除对伴雷诺现象患者的影响,发现根除成功患者雷诺现象发病频率、发病持续时间均有所减少,进一步提示Hp感染与雷诺现象关系密切。其机制可能与Hp感染后引起炎性细胞浸润、细胞因子和转化生长因子等释放刺激内皮细胞反应从而导致血管痉挛有关[29]

综上所述,全球范围Hp感染率较高,目前已经明确Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡、黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤及胃癌密切相关。随着研究的深入,Hp感染与胃肠外疾病的关系逐渐受到人们的关注。近来有越来越多的研究发现,Hp感染在自身免疫病的发生发展中可能发挥一定作用,其中Hp与ITP、AiTD、AIP、RA及雷诺现象的研究较多,其机制可能与Hp抗原的分子模拟引起免疫交叉反应,慢性感染诱导系统性炎症反应,同时下调宿主免疫功能有关。然而亦有研究认为Hp感染与自身免疫病不相关甚至呈负相关。故仍需大样本随机对照研究进一步明确Hp感染与自身免疫病之间的关系及其机制,这将对自身免疫病的预防和治疗具有重要的临床指导意义。

参考文献(略)

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